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Entre los pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario (MMRR), incluidos aquellos previamente expuestos a la terapia con antígeno de maduración de células B (BCMA), ticlistumab (Tecvayli) ha demostrado ser una opción eficaz, según los datos presentados en la Sociedad Internacional de Mieloma de 2023. Reunión anual.1
En un estudio presentado por el Dr. Ross Firestone, si bien se observaron respuestas al teclistamab, se redujeron en comparación con los pacientes sin tratamiento previo que recibieron terapias anti-BCMA. Sin embargo, se observaron resultados positivos entre los tratados con ticlistumab comercial.
Los investigadores observaron que los pacientes con células de memoria efectoras citotóxicas tenían una mayor probabilidad de responder en comparación con aquellos con una gran cantidad de células T reguladoras y otros subconjuntos CD4 positivos, ya que estos pacientes tenían una respuesta más baja. Esto puede deberse a la competencia por el espacio en el brazo de unión a CD3 para los pacientes que reciben ticlistumab, anotó Firestone.
«Vemos que en esta población comercial de ticlistumab, aquellos que estuvieron expuestos previamente a la terapia BCMA tienen resultados positivos con ticlistumab, aunque con una tasa de respuesta más baja en comparación con los pacientes que no han recibido terapias anti-BCMA», dijo Firestone, un especialista en hematología. compañero. /Oncología del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en una presentación de datos.
Teclistamab es un nuevo anticuerpo biespecífico CD3 x BCMA, listo para usar, que se aprobó en octubre de 2022 para el tratamiento de pacientes con MMRR. Basado en los resultados del ensayo MajesTEC-1. Se otorgó la aprobación a pacientes que habían recibido al menos 4 líneas de tratamiento anteriores. Los resultados del estudio mostraron que, con una mediana de seguimiento de 14,1 meses, la tasa de respuesta general (TRO) fue del 63,0 % y la tasa de respuesta completa fue del 39,4 % entre 165 pacientes que recibieron ticlistumab.2
Sin embargo, cuando se diseñó MajesTEC-1, se excluyeron los pacientes previamente expuestos a la terapia BCMA, lo que dejó a los investigadores todavía preguntándose qué efecto tendría teclistamab en este grupo de pacientes.1 Como resultado, un estudio aprobado por el IRB buscó responder esta pregunta evaluando a pacientes con RRMM expuestos a BCMA, al mismo tiempo que utilizó ensayos traslacionales para identificar mecanismos de resistencia primarios que probablemente se identifiquen antes de iniciar el tratamiento.
El estudio comenzó siguiendo a un grupo de 52 pacientes tratados comercialmente que recibieron ticlistumab en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Aquí se midieron sus datos de eficacia y seguridad.
Las características iniciales entre los 52 pacientes inscritos y comparados con los pacientes incluidos en MajesTEC-1 mostraron que el grupo comercial era ligeramente mayor con una edad media de 70 años (rango 39-88) versus 64 (rango 33-84) en MajesTEC-1. Los pacientes tenían un estado funcional peor con una mayor proporción de pacientes con una puntuación de rendimiento ECOG mayor o igual a 1 en el grupo comercial versus MajesTEC-1 (85% versus 67%), y significativamente más pacientes tratados con una mediana de 7 versus 5 líneas previas de tratamiento. Una mayor proporción de pacientes en el grupo comercial eran resistentes a los fármacos pentavalentes (67% frente a 30%), y lo más notable es que los pacientes del grupo comercial estuvieron expuestos a terapias anti-BCMA, con un 52% de los pacientes expuestos a cualquier anti-BCMA previo. Terapia BCMA.
“Al evaluar las diferencias en la supervivencia libre de progresión en nuestra población cuando se estratificó según la exposición previa a la terapia con BCMA, encontramos que la SSP fue menor en el grupo expuesto a BCMA en nuestra población con una ORR para teclistamab del 50 % en ese grupo, y luego Firestone: «Investigamos más a fondo para ver si identificamos las razones de esta diferencia».
Luego, los expertos intentaron determinar si la disminución de la eficacia estaba relacionada con la pérdida de BCMA resultante de un tratamiento previo con BCMA. Se recogieron biopsias de médula ósea antes de comenzar el tratamiento de 31 de los 47 pacientes evaluables, y los investigadores midieron los niveles de expresión de BCMA mediante inmunohistoquímica.
La mayoría de los pacientes tenían una expresión de BCMA ≥90% en el grupo de tratamiento previo a BCMA que recibían ticlistumab en comparación con aquellos en el grupo sin tratamiento previo con BCMA (s =.17). Cuando se estratificó a los pacientes según si tuvieron respuesta al ticlistumab según los criterios del IMWG, no se observaron diferencias entre los grupos de pacientes (s =.56). Independientemente de si los pacientes habían respondido a tratamientos previos anti-BCMA, se mantuvo la misma expresión de BCMA.
Dado que la expresión de BCMA estaba presente en casi todos los pacientes, los investigadores se preguntaron por qué había tanta heterogeneidad en la respuesta. Observaron conjuntos de datos clínicos y recuentos absolutos de linfocitos medidos antes del día 1 del primer ciclo de ticlistumab entre pacientes que tuvieron una respuesta y vieron que algunos pacientes con linfopenia de grado 3/4 respondieron a ticlistumab.
«Muchos de nuestros pacientes con linfopenia de grado 3 o 4 pudieron responder al tratamiento, lo que significa que incluso una pequeña reserva de linfocitos circulantes sería suficiente para permitir una respuesta», añadió Firestone.
Clasificaron los resultados clínicos según si los pacientes fueron diagnosticados con síndrome de liberación de citoquinas (SLC) durante el tratamiento o no. Los datos mostraron que los pacientes con RSC tuvieron mejores resultados clínicos que aquellos que no lo tenían, lo que significa que para tener una fuerte respuesta al tratamiento, puede ser necesaria la participación inmediata de las células inmunes preexistentes.
El repertorio de células de sangre periférica se perfiló a partir de células mononucleares de sangre periférica previas al tratamiento de 14 pacientes, incluidos 9 que respondieron y 5 que no respondieron al ticlistumab comercial. El panel se centró en las células T y utilizó 37 colores, incluido el linaje (CD4, CD8, CD25, CD127, CD45RA, CD45RO, CCR7, CD62L, CD28, CD95) y el agotamiento (PD-1, LAG3, TIM3, CTLA-4). ). . , TIGIT, OX-40, 4-1BB, ICOS, BTLA, CD57), activación (CD69, HLA-DR, CD25, CD27) y otros marcadores.
Los resultados mostraron que entre los que respondieron a teclistamab, hubo un enriquecimiento de ambas células T de memoria efectoras CD8 positivas (aumento >6 veces, s = 0,03) y células de memoria CD8 positivas que reexpresan CD45RA (aumento >5 veces, s = 0,02). Los que no respondieron a teclistamab se enriquecieron en células T reguladoras (Treg) que expresan TIGIT (aumento de 3 veces, s=.03).
No se observaron diferencias entre la expresión de PD-1, CTLA-4, LAG-3 o TIM-3 en los que respondieron versus los que no respondieron. También hubo una alta proporción de positividad de CD8: positividad de CD4 para predecir la respuesta. Además, durante el aumento de dosis, la RSC se asoció fuertemente con la eficacia de ticlistumab.
Entre 31 pacientes evaluables, la ORR para los pacientes que recibieron ticlistumab comercial con exposición previa a la terapia anti-BCMA fue del 58 % (n = 11). Este resultado también fue similar para los pacientes que no habían recibido nunca la terapia anti-BCMA.
“Además, hubo una expresión mínima de CD38 en este grupo, lo que significa que apuntar a una de estas dos características puede representar una opción de tratamiento que agota los T reg, y luego optimizamos el recuento de células T antes del anticuerpo específico para el dispositivo de tratamiento. —dijo Firestone.
No hubo diferencias en la expresión de BCMA entre los pacientes que respondieron y los que no respondieron en el estudio, así como tampoco entre los pacientes expuestos a BCMA y los pacientes que no habían recibido tratamiento anti-BCMA.
En general, una población de células T preticlistumab que tiene células T efectoras altamente citotóxicas se asocia con la respuesta al tratamiento. Por el contrario, la falta de respuesta se asoció con Tregs supresores que expresan TIGIT. Estos datos sugieren un posible papel terapéutico que implica el bloqueo de TIGIT o el agotamiento de las células CD25 positivas para mejorar la eficacia de teclistamab, en combinación con otros anticuerpos biespecíficos.
Firestone señala que en la reunión se presentarán más datos clínicos y traslacionales de más pacientes.
referencia:
1. Ross Firestone. Una respuesta de reactividad de células T biespecífica es estimulada por células CD8+ de memoria efectoras pretratadas y inhibida por TIGIT+ Tregs en mieloma múltiple en recaída/refractario. Presentado en: 20ª Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Internacional de Mieloma; 27 al 30 de septiembre de 2023; Atenas, Grecia. Agricultura Orgánica-03
2. Morrow P, Jarval AL, van de Donk NWCJ y col. Teclistamab en mieloma múltiple en recaída o refractario. N Inglés J Med. 2022;387(6):495-505. doi:10.1056/NEJMoa2203478
(Etiquetas para traducción)Reunión anual de la Sociedad Internacional de Mieloma
